Expertos analizan el primer trasplante de hígado de cerdo modificado genéticamente a un humano

Un estudio publicado en Nature analiza un trasplante de hígado de cerdo modificado genéticamente a humano.

Respecto a dicho estudio, Peter Friend, profesor de Trasplantes de la Universidad de Oxford, expresa que “este es un estudio importante porque hace avanzar el campo de los xenotrasplantes de primates no humanos a humanos, permitiendo la evaluación de los xenoinjertos transgénicos en el contexto de los sistemas inmunológicos y fisiológicos humanos".

Asimismo, explica que “esta es una técnica quirúrgica muy elegante que permite la inserción de un xenohígado (relativamente pequeño) con una alteración limitada de la anatomía del hígado existente (es decir, es potencialmente factible en un entorno clínico como una técnica de puente temporal)".

Añade que "las modificaciones genéticas son similares (aunque no idénticas) a las utilizadas en los xenotrasplantes clínicos de corazón y riñón informados recientemente, y también en los estudios de circulación cruzada entre xenotransplantes de hígado realizados en la Universidad de Pensilvania".

De igual forma, Friend señala que la presencia del hígado nativo del donante con muerte cerebral implica que no se puede extrapolar hasta qué punto este xenoinjerto habría ayudado a un paciente con insuficiencia hepática. Sin embargo, este estudio demuestra que estas modificaciones genéticas permiten al hígado evitar el rechazo hiperagudo y (de forma significativa) que la trombocitopenia asociada al xenotrasplante hepático es autolimitada, con una recuperación del recuento plaquetario en siete días. El mecanismo de este fenómeno no se comprende completamente.

“Aunque el mantenimiento de parámetros de coagulación normales (por ejemplo, INR) es tranquilizador, debido a que los factores de coagulación producidos por el xenoinjerto no se midieron directamente, los datos no prueban definitivamente que esto sea una función del xenoinjerto y no del hígado nativo”, indica. 

Por otro lado, Rafael Matesanz, creador y fundador de la Organización Nacional de Trasplantes (España), comenta que “un enfoque frecuente en el desarrollo de xenotrasplantes de diferentes órganos, antes de pasar a la fase clínica, es realizarlos en pacientes en muerte encefálica pero con estabilidad hemodinámica, de modo que se pueda evaluar al menos a corto plazo la evolución del órgano y el impacto en el organismo de la persona fallecida, pero con la circulación mantenida".

Últimos trasplantes 

Desde 2021, se han realizado al menos tres trasplantes de riñón en Estados Unidos —uno con hasta 61 días de seguimiento en pacientes con muerte cerebral— y dos trasplantes de corazón, lo que ha permitido acumular varias lecciones útiles. En ambas modalidades, precedieron a las primeras experiencias clínicas en personas vivas, que hasta la fecha han dado como resultado dos trasplantes de corazón (ambos en pacientes fallecidos) y cuatro trasplantes de riñón, dos de los cuales han sobrevivido tras varios meses de evolución.

El equipo del Hospital Militar de Xi'an (China) cuenta con una amplia experiencia en trasplantes experimentales de todo tipo de órganos, desde cerdos hasta monos, durante más de una década. Este es el primer caso a nivel mundial de trasplante de hígado de cerdo modificado genéticamente a un humano con muerte cerebral. El objetivo final del experimento no era lograr un trasplante de hígado estándar, sino servir como "órgano puente" en casos de insuficiencia hepática aguda, a la espera de un órgano humano para un trasplante definitivo. La experiencia duró 10 días y el órgano porcino se mantuvo en buen estado, con una función metabólica básica aceptable y sin signos de rechazo agudo, lo que indica que el procedimiento cumplió su propósito y podría utilizarse in vivo en un futuro próximo.

“En resumen, se trata de un experimento importante, que abre un camino diferente a lo que se ha intentado hasta ahora tanto en órganos vitales (corazón) como en órganos no vitales (riñón), como la sustitución temporal del hígado enfermo hasta que se pueda obtener un hígado humano para el trasplante definitivo”, subraya Matesanz. 

Iván Fernández Vega, catedrático de Anatomía Patológica de la Universidad de Oviedo (España), director científico del Biobanco del Principado de Asturias (BioPA) y coordinador del hub de Organoides de la Plataforma de Biomodelos y Biobancos del ISCIII, afirma que el trabajo le parece muy relevante, "pero debemos ser cautelosos".

Aciertos de este trasplante

"El estudio representa un hito en la historia del xenotrasplante hepático, al describir por primera vez el trasplante de un hígado porcino modificado genéticamente a un ser humano (en este caso, un ser humano en muerte cerebral). La calidad del trabajo es muy alta, tanto en términos de rigor científico como de la exhaustiva caracterización clínica, inmunológica, histológica y hemodinámica del procedimiento. Se han aplicado sofisticadas modificaciones genéticas al injerto para prevenir el rechazo hiperagudo, una de las complicaciones más críticas en los modelos preclínicos de xenotrasplante", comenta Fernández Vega.

De acuerdo con el catedrático de Anatomía Patológica, las implicaciones clínicas son muy relevantes, ya que optimizar este enfoque podría ampliar la disponibilidad de órganos y salvar vidas en emergencias hepáticas. Este trabajo complementa y amplía la evidencia existente sobre xenotrasplantes de corazón y riñón de cerdo a humanos, y aporta varias novedades relevantes. 

"Es el primer estudio que demuestra que un hígado porcino modificado genéticamente puede sobrevivir y ejercer funciones metabólicas básicas (producción de albúmina y bilis) en el cuerpo humano. Demuestra que no hubo disfunción de coagulación mayor, a diferencia de lo observado en otros modelos, como el primer xenotrasplante cardíaco humano, donde se detectaron microtrombos y trastornos severos", destaca el director científico. 

"Señala la necesidad de evaluar el posible daño miocárdico en fases postoperatorias tempranas, dada la elevación precoz de AST y enzimas cardiacas, que puede confundirse con daño hepático. Se propone el uso de xenoinjerto como terapia puente, especialmente en pacientes con insuficiencia hepática aguda en espera de un injerto humano, aunque no como solución definitiva, ya que la producción de bilis y albúmina era limitada para el soporte a largo plazo", agrega.

Limitaciones del trasplante

Sin embargo, el estudio también tiene limitaciones relevantes, según Fernández Vega. "Una limitación importante del estudio es que se trata de un solo caso (n=1), lo que impide extraer conclusiones generalizables o establecer patrones sólidos de respuesta clínica e inmunológica. Si bien se trata de un avance pionero, serán necesarios estudios con una muestra más amplia y en receptores vivos para confirmar la seguridad, la eficacia y la reproducibilidad del procedimiento".

De igual forma, la duración limitada del seguimiento (10 días), por decisión de la familia del receptor, "impide evaluar la viabilidad del injerto a medio y largo plazo. Por lo tanto, no aporta información adicional sobre el rechazo agudo y crónico del xenotrasplante".

Añade que sólo se evaluaron las funciones hepáticas básicas (síntesis de albúmina y secreción biliar), sin datos sobre otras funciones hepáticas complejas como el metabolismo de fármacos, la desintoxicación o la función inmunológica.

Concluye, además, que el procedimiento de trasplante de hígado ayudante heterotópico no permitiría la resección del hígado original, lo que lo invalida como estrategia, por ejemplo, en pacientes con hepatocarcinoma en espera de trasplante.