Identifican dos grupos genéticos de perros con linfoma con distinta respuesta a la quimioterapia

El linfoma canino (lc) es la neoplasia hemolinfática más común en perros, con una incidencia estimada de alrededor de 20 a 100 por cada 100 000 perros. Tanto el linfoma no Hodgkin canino como el humano tienen una presentación clínica, biología molecular, terapia y respuesta al tratamiento similares, lo que convierte a los perros en un modelo comparativo eficaz. La clasificación de la Organización Mundial de la Salud del linfoma humano utiliza la morfología, la topografía, el inmunofenotipo y la progresión clínica para definir más de 30 subtipos distintos. Este esquema de clasificación se ha modificado para los linfomas caninos. En términos más generales, se han identificado tres subgrupos moleculares pronósticos principales del linfoma canino. Ordenados de peor a mejor pronóstico, incluyen linfoma de células T de alto grado, linfoma de células B y linfoma de células T de bajo grado.

El tratamiento para el linfoma humano y canino es en su mayoría estándar en todos los subtipos, y consiste en un protocolo de quimioterapia con múltiples agentes de ciclofosfamida, hidroxidaunorrubicina (doxorrubicina), vincristina (Oncovin) y prednisona (CHOP), con la adición de rituximab en humanos. Generalmente, CHOP causa arresto celular y apoptosis al dañar el ADN. Se han explorado variaciones en el momento y la dosis de CHOP. También se han explorado y revisado otras quimioterapias y combinaciones de quimioterapias, incluso con agentes de CHOP; sin embargo, CHOP sigue siendo el tratamiento más común para cL. La mayoría de los pacientes con cL tienen una alta tasa de respuesta inicial a CHOP, con un 70 % a 85 % de perros logrando la remisión. 

La duración de la remisión de los pacientes con linfoma no Hodgkin tratados con CHOP varía, con un período medio de siete a diez meses, pero la mayoría de los pacientes recaen y mueren en un plazo de dos años.

FENOTIPO RESISTENTE A MÚLTIPLES FÁRMACOS

Muchos cánceres, incluido el linfoma de células B, responden inicialmente al tratamiento de quimioterapia, pero recaen con un fenotipo resistente a múltiples fármacos. Cuando se introducen en poblaciones de células tumorales heterogéneas y sin tratamiento previo, la presión selectiva de los agentes quimioterapéuticos da como resultado una evolución clonal. Los subclones quimiorresistentes dentro de la población de células tumorales quimiosensibles más grande continúan proliferando a pesar de la exposición a los agentes quimioterapéuticos, superando a la población de células tumorales inicial y finalmente dando como resultado una recaída resistente a múltiples fármacos.

La identificación de mutaciones y perfiles de expresión genética que impulsan la resistencia a múltiples fármacos y la recaída son áreas activas de investigación.

Diversos estudios de secuenciación de ARN (RNA-Seq) y microarrays de la expresión génica de cL se han centrado en temas que incluyen la subtipificación molecular, la comparación tumor-normal, la comparación quimiorresistente-quimiosensible, la identificación de variantes de un solo nucleótido y las variaciones del número de copias. 

Los cambios en la expresión génica que ocurren en las poblaciones de células de cL en respuesta al tratamiento con CHOP aún no se han investigado por completo. Caracterizar estas diferencias en la expresión génica es importante para comprender la recaída resistente al tratamiento en cL. En consecuencia, una investigación realizada en Canadá compara las abundancias de transcripción génica de muestras coincidentes de 15 pacientes con cL tomadas antes del tratamiento y seis semanas después del tratamiento con CHOP.

DOS GRUPOS DISTINTOS

Se observaron dos grupos distintos en la reducción de la dimensionalidad de los perfiles de expresión génica. Hubo una diferencia significativa en la supervivencia libre de progresión (PFS) entre los grupos del grupo, con una mediana de 43,5 días en un grupo de seis pacientes y 185 días en otro grupo de nueve pacientes. Al comparar el grupo con PFS más corto con el grupo con PFS más largo, en el punto temporal inicial, encontraron 7721 genes expresados ​​de manera significativamente diferencial, 4095 regulados al alza y 3626 regulados a la baja. 

Por otro lado, en el punto temporal de seis semanas, encontraron 7416 genes expresados ​​de manera significativamente diferencial, 4077 regulados al alza y 3339 regulados a la baja. De los genes expresados ​​de manera significativamente diferencial, 3874 genes regulados al alza y 3236 genes regulados a la baja fueron significativos en ambos puntos temporales, lo que representa aproximadamente el 85 % de los genes evaluados.

Los genes enriquecidos incluyeron términos relacionados con la señalización, la respuesta al estímulo químico, la secreción, el transporte, el proceso metabólico, el desarrollo vascular, la adhesión celular y la fosforilación. Los genes regulados negativamente incluyeron términos relacionados con la activación de los linfocitos, la respuesta inmune, la proteólisis, la autofagia, la regulación de la estabilidad del ARN, la reparación del ADN, la separación de cromosomas y el punto de control del ciclo celular.

Ante tales hallazgos, los autores han comentado que “se resaltan los procesos biológicos involucrados en la resistencia al tratamiento CHOP en linfoma no Hodgkin”. “Nuestros hallazgos identifican y caracterizan dos grupos transcripcionalmente distintos de pacientes con linfoma no Hodgkin con respuestas significativamente diferentes a la quimioterapia CHOP”. 

Asimismo, añaden que la clara diferenciación en los perfiles de expresión génica de los grupos en el punto de tiempo inicial previo al tratamiento sugiere que “estos resultados podrían tener importancia clínica para identificar pacientes que no responderán bien a la terapia CHOP antes de que comience el tratamiento”, concluyen.