Papel del microbioma en el desarrollo del cáncer: oncología comparada entre perros y humanos

Según estimaciones de 2020, el cáncer causa 10 millones de muertes al año en todo el mundo, por lo que representa una de las principales causas de muerte, especialmente en los países más desarrollados. El cáncer puede definirse como una enfermedad heterogénea caracterizada por mutaciones en oncogenes y/o genes supresores de tumores, que conducen a la proliferación celular descontrolada, inhibición de la muerte celular programada y capacidad de engañar a la respuesta inmune.

La supervivencia del cáncer ha comenzado a aumentar desde 1970 gracias a una mejora combinada de las técnicas de diagnóstico y las terapias asociadas. Estos avances se deben en gran medida al desarrollo y perfeccionamiento de nuevas disciplinas, como la ómica, basada en la secuenciación de nueva generación. De hecho, las mejoras realizadas en genómica, transcriptómica, proteómica y metabolómica han permitido un estudio más preciso del microambiente tumoral y sus mecanismos reguladores.

El desarrollo de la ómica ha favorecido el nacimiento de la medicina de precisión, que tiene como objetivo encontrar las terapias más adecuadas y eficaces en función de las características genéticas y moleculares del tumor de cada paciente.

A pesar de estos avances tecnológicos, la eficacia de las terapias contra el cáncer sigue siendo limitada. De hecho, menos del 8 % de los medicamentos probados en estudios preclínicos en modelos de roedores resultan eficaces en ensayos clínicos posteriores.

Se cree que la principal limitación es el uso del modelo de roedores que, si bien es muy útil para estudiar la tumorigénesis, no representa con precisión la complejidad y heterogeneidad de los cánceres humanos. Los principales problemas asociados al modelo murino de laboratorio son la escasa diferencia genética entre individuos, la ausencia de contacto con patógenos durante su crecimiento y el empleo de ejemplares jóvenes. Estas características hacen que estos animales endogámicos sean muy poco representativos del microambiente tumoral que se da en la naturaleza.

Para desarrollar una medicina de precisión capaz de proporcionar terapias efectivas, existe una evidente necesidad de desarrollar modelos preclínicos capaces de representar de forma heterogénea el desarrollo y la progresión del tumor, así como su relación con el sistema inmune del huésped. En este contexto, los tumores espontáneos que aparecen en las mascotas representan un excelente modelo para la investigación traslacional. Además, los humanos y los caninos muestran similitudes significativas en el desarrollo y funcionamiento de sus sistemas inmunológicos que, a diferencia de los roedores, alcanzan su desarrollo completo antes del nacimiento y continúan su maduración en los meses siguientes.

Del mismo modo, también existe una mayor homología entre el microbioma canino y humano que el modelo murino. 

En este sentido, una revisión realizada en Italia ha buscado describir y organizar la información publicada recientemente sobre los conjuntos de microbiomas caninos y su relación con la aparición y progresión del cáncer colorrectal, el cáncer de mama y el linfoma, y ​​comparar esto con la enfermedad humana. Esta investigación permitió identificar las neoplasias en las que se había reportado una alteración de la microbiota en ambos modelos.

MICROBIOMA Y CÁNCER COLORRECTAL

El estudio del cáncer colorrectal (CCR) en perros, aunque no es muy común en este modelo, parece particularmente prometedor para obtener conocimientos útiles en el tratamiento de enfermedades humanas. “Ahora se ha establecido claramente que la inflamación puede desempeñar un papel fundamental en la tumorigénesis del CCR en humanos”. Los cambios en la comunidad bacteriana intestinal pueden determinar el cambio entre eubiosis y disbiosis, lo que resulta en inflamación. Por ejemplo, se sabe que la enteropatía inflamatoria, tanto en humanos como en perros, está asociada con un mayor estrés oxidativo, un metabolismo reducido de aminoácidos y bilis y alteraciones en la composición del microbioma intestinal (es decir, disbiosis).

Curiosamente, el CCR humano muestra una composición del microbioma análoga a la del modelo canino. Escherichia coli, Fusobacterium nucleatum, Enterococcus faecalis, Bacteroides fragilis, Streptococcus bovis y Peptostreptococcus anaerobius se han identificado como patógenos humanos candidatos para el CCR, indican.

“Se ha reportado el papel que juegan estas bacterias en favorecer la aparición de CCR en humanos. Por lo tanto, es deseable realizar más estudios que investiguen el papel del microbioma en el CCR canino ya que, a diferencia de los cánceres humanos, donde muchos casos se han caracterizado utilizando el enfoque de secuenciación de próxima generación, se han estudiado menos CCR caninos”.

MICROBIOMA Y LINFOMA

El término linfoma se refiere generalmente a un grupo heterogéneo de neoplasias malignas que se originan a partir de la proliferación clonal de linfocitos en diferentes etapas de maduración.

Entre las enfermedades hematopoyéticas que afectan a los perros, el linfoma canino es la más común, representando hasta el 24 % de todas las neoplasias reportadas con una incidencia anual que varía entre 20 y 100 casos por cada 100.000 perros. Hallazgos recientes señalaron similitudes compartidas entre humanos y perros.

Los autores se hacen eco de un estudio que investigó el microbioma fecal de perros afectados por linfoma intestinal e informó una composición microbiana específica. Aunque los filos más representados tanto en los perros enfermos como en los controles fueron Actinobacteria, Bacteroidetes y Firmicutes, sólo los perros con linfoma mostraron aumentos significativos en la abundancia de Parabacteroides, Lachnospiraceae, Coprococcus, Ruminococcaceae, Oscillospira y bacterias de la familia Eubacteriaceae.

Curiosamente, “estas bacterias están estrictamente asociadas con una producción importante de ácidos grasos como el butirato, una molécula que a menudo se cree que desempeña un papel protector en las patologías intestinales”. Por lo tanto, los autores sugirieron que un mayor número de bacterias comensales productoras de butirato puede estar involucrado en la progresión del linfoma.

MICROBIOMA Y CÁNCER DE MAMA

Además de las patologías comentadas anteriormente, el modelo canino también resulta prometedor para el estudio del cáncer de mama humano. Aunque la información sobre el cáncer de mama y su microbiota asociada es aún fragmentaria y emergente tanto en perros como en humanos, los autores han resumido los principales datos disponibles sobre las homologías compartidas por ambos modelos.

No obstante, de lo reportado hasta el momento, lamentan que los resultados obtenidos de los diferentes estudios “no permiten generar conclusiones definitivas ya que el microbioma asociado al cáncer de mama varía mucho de un estudio a otro”.

Tras el análisis del microbioma de los tumores de mama, pulmón, ovario, páncreas, melanoma, hueso y cerebro, los de mama tienen una composición microbiana más rica y diversa que todos los demás tipos de tumores investigados. Por otro lado, y desafortunadamente, “los estudios del microbioma asociado con el tejido tumoral mamario canino aún son limitados, lo que reduce la predictibilidad de los estudios comparativos”. Dada la necesidad de generar datos para aumentar el poder estadístico de los resultados, consideran indispensables más estudios que caractericen la microbiota asociada con los tumores mamarios caninos.

Los autores han explicado, a modo de resumen, que varios estudios muestran similitudes entre la microbiota humana y animal, específicamente con la del perro. Asimismo, añaden que la literatura disponible también muestra cómo una condición de disbiosis puede inducir variaciones en la microbiota intestinal que influyen fuertemente en los cambios entre el estado saludable y el estado patológico, determinando tanto en perros como en humanos un estado inflamatorio “que puede aumentar el riesgo de aparición de tumores, especialmente en el intestino”. 

De igual modo, se informan variaciones similares tanto en humanos como en perros, lo que sugiere que el perro representa un buen modelo en oncología comparada, para las patologías relacionadas con la modificación de la microbiota. “El microbioma intestinal puede contribuir a la iniciación y progresión del tumor induciendo una inflamación que lo promueva o modulando el microambiente tumoral local a través de sus efectos sobre la remodelación tisular y la inmunidad de las mucosas”. Además, se ha sugerido que algunos microbios intestinales pueden proteger el microambiente tumoral y regular la respuesta inmunitaria anticancerígena, así como proteger al huésped de una inflamación inapropiada. 

Sin embargo, “hasta la fecha se han recopilado menos datos sobre el linfoma y el cáncer de mama, por lo que es necesario realizar más estudios para comprender mejor la importancia de la microbiota en el desarrollo de estos tumores, tanto en humanos como en animales”, sugieren.

En resumen, en ambas especies, la disbiosis puede inducir variaciones en la microbiota intestinal que influyen fuertemente en los cambios de estado entre la salud y la enfermedad. Esto puede producir un estado inflamatorio que puede derivar en neoplasia, “especialmente en el intestino, lo que respalda los estudios caninos en oncología comparativa”. La disbiosis intestinal “también puede alterar la eficacia y los efectos secundarios de los tratamientos contra el cáncer”.