Oncología comparada en perros y humanos: avances One Health en el tratamiento de los sarcomas

Los sarcomas de tejidos blandos (STS, por sus siglas en inglés) representan un grupo diverso de tumores que surgen de células mesenquimales y que afectan tanto a humanos como a animales, incluidos los perros. Aunque los STS representan una clase de tumores poco comunes, especialmente en humanos, plantean desafíos clínicos importantes debido a su potencial de recurrencia local y metástasis a distancia.

Los perros, como modelo para los STS humanos, ofrecen varias ventajas, incluida la exposición a factores de riesgo ambientales similares, la diversidad genética entre razas y el desarrollo espontáneo de tumores. Además, los tumores caninos imitan de cerca la heterogeneidad y complejidad de los tumores humanos, lo que los hace valiosos para la investigación sobre la progresión de la enfermedad y la eficacia del tratamiento. Los enfoques de tratamiento actuales para los STS tanto en perros como en humanos implican principalmente cirugía, radioterapia y quimioterapia, y las decisiones de tratamiento se basan en las características del tumor y los factores del paciente.

Sin embargo, el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas es esencial, dada la alta tasa de fracaso de los nuevos medicamentos en los ensayos clínicos. Para diseñar mejores tratamientos nuevos y personalizados, la comprensión del microambiente tumoral (TME) es fundamental, ya que desempeña un papel crucial en la iniciación y progresión de los STS al modular el comportamiento tumoral, promover la angiogénesis y suprimir las respuestas inmunitarias.

En particular, las características del TME incluyen fibroblastos asociados al cáncer (CAF), alteraciones de la matriz extracelular (ECM) y macrófagos asociados al tumor (TAM) que, dependiendo de su estado de polarización, pueden afectar las respuestas inmunitarias y, por lo tanto, el pronóstico del paciente.

IMPORTANCIA DEL MICROAMBIENTE TUMORAL

Investigadores italianos han realizado una revisión que explora en profundidad nuevos enfoques terapéuticos basados en inmunoterapia como posibles opciones de tratamiento tanto para perros como para humanos con STS. También proporciona una descripción general de la comprensión actual de los STS en perros y humanos, enfatizando la importancia del TME y las posibles estrategias de tratamiento.

En general, el TME de los STS es una red compleja y dinámica que comprende células estromales tumorales, células inmunes como macrófagos, linfocitos, matriz extracelular (ECM) y moléculas de señalización que son capaces de interactuar y promover el crecimiento y la invasión tumoral. Los fibroblastos representan un componente principal del TME y sufren activación por células tumorales, convirtiéndose en fibroblastos asociados al cáncer. Actualmente se está investigando el potencial de los CAF como objetivo para tratar los STS y los sarcomas en general, dada su capacidad para activar las células mesenquimales proliferantes durante el desarrollo fetal y la malignidad. Los autores aluden a diversos estudios que sugieren el papel desempeñado por los CAF caninos en la activación, migración e invasión de células cancerosas.

Los CAF secretan una variedad de factores, incluidos factores de crecimiento, citocinas y componentes de la matriz extracelular (ECM), que colectivamente favorecen el crecimiento y la metástasis del tumor al promover el crecimiento de células cancerosas, mejorar las respuestas inmunes protumorales, remodelar la matriz extracelular, influir en la resistencia a fármacos de las células tumorales y promover la angiogénesis.

Asimismo, la matriz extracelular ejerce una profunda influencia en el desarrollo tumoral, afectando a los componentes de las macromoléculas, las enzimas de degradación y la rigidez tisular. La matriz extracelular contribuye a configurar un entorno inmunosupresor, reduciendo la eficacia de las inmunoterapias. Por estas razones, se ha descrito a la matriz extracelular como capaz de actuar como barrera para los tratamientos contra el cáncer y de favorecer la progresión tumoral.

NUEVAS TERAPIAS PARA EL SARCOMA DE TEJIDOS BLANDOS EN PERROS Y HUMANOS

Los sarcomas de tejidos blandos son neoplasias cutáneas o subcutáneas comunes en perros. Muchos STS se tratan inicialmente mediante escisión quirúrgica. Aunque muchos STS se pueden tratar con éxito utilizando este enfoque, la recurrencia local puede ocurrir en alrededor del 20 % de los pacientes, reduciendo la supervivencia general en perros. El tratamiento quirúrgico estándar para los STS caninos implica la escisión de la masa neoplásica con márgenes amplios. Sin embargo, se necesitan más estudios para proporcionar un sistema universal de informe de márgenes para abordar mejor el tratamiento de los STS en perros. Además, solo el 7% de los tumores de bajo grado recurrieron después de la escisión del margen, en comparación con una tasa de recurrencia del 75% observada para los tumores de grado intermedio y alto. Para superar estos problemas, se han propuesto protocolos de tratamiento que combinan cirugía con terapias adyuvantes como radioterapia, quimioterapia e inmunoterapia, solas o en combinación, tanto en humanos como en perros.

La radioterapia se puede emplear antes (neoadyuvante) o después (adyuvante) de la cirugía. En humanos, la radioterapia combinada con cirugía ha demostrado ser eficaz para disminuir la necesidad de márgenes quirúrgicos sin comprometer los resultados del paciente.

En el modelo canino, los tratamientos de los STS basados en radioterapia y quimioterapia representan una opción para tumores que son demasiado grandes para resecar o inaccesibles y para tumores de grado III. Recientemente, se ha propuesto una combinación de radioterapia e inmunoterapia, un enfoque basado en la estimulación del sistema inmunológico para reconocer y atacar las células cancerosas, para el tratamiento de tumores espontáneos, incluidos los STS, en perros.

A su vez, la inmunoterapia ha surgido como una modalidad de tratamiento prometedora para diferentes tipos de cáncer (por ejemplo, leucemia linfoblástica aguda, linfoma no Hodgkin de células B, cáncer de mama, etc.), incluidos los STS, tanto en humanos como en perros. La inmunoterapia se puede definir como un enfoque médico que aprovecha el propio sistema inmunológico del cuerpo para tratar enfermedades, en particular el cáncer y los trastornos autoinmunes.

En humanos, se demostró la eficacia de dos anticuerpos anti-PD-1, pembrolizumab y nivolumab, después del tratamiento de pacientes con sarcoma pleomórfico indiferenciado y sarcoma metastásico, respectivamente.

Por otra parte, recientemente, los anticuerpos monoclonales de ratón anti-PD-L1 canino se han probado con éxito in vitro para estudiar distintos tipos de cánceres caninos, incluidos los sarcomas. Dadas sus prometedoras capacidades como agentes terapéuticos en perros y su posible aplicación como marcadores pronósticos, los autores comentan que dichos anticuerpos requieren más investigación.

Otros puntos rompedores de opciones terapéuticas repasados por los autores es el uso de bacterias anaeróbicas, como Salmonella enterica serovar Typhimurium modificada genéticamente contra el osteosarcoma canino, o los virus oncolíticos.

BRECHAS DE CONOCIMIENTO A SUPERAR

No obstante, a pesar de los avances, los autores remarcan la dificultad para interpretar y comparar los resultados clínicos entre los dos modelos, y explican que se debe a varios factores subyacentes, por ejemplo, la comprensión limitada de la inmunobiología canina. “A diferencia de lo que ocurre en los humanos, donde las poblaciones de linfocitos y las vías de control inmunitario se han caracterizado ampliamente, este conocimiento sigue siendo comparativamente rudimentario en los perros”, lamentan.

Esta brecha de conocimiento “limita la traducción directa de los hallazgos y dificulta la capacidad de establecer paralelismos claros entre los dos modelos”.

Además, la disponibilidad de herramientas esenciales para la elaboración de perfiles inmunitarios y la focalización terapéutica en la oncología canina es limitada. “Los reactivos disponibles comercialmente adaptados a vías de control inmunitario específicas, que se utilizan ampliamente en la oncología humana, no son constantemente accesibles para los estudios caninos”. Por ello, “abordar estos desafíos exige un esfuerzo para mejorar nuestra comprensión de la inmunología canina y desarrollar recursos personalizados que son esenciales para dilucidar y explotar vías terapéuticas en oncología veterinaria”.

Así, como la mayoría de los estudios de inmunoterapia involucran el modelo humano, “se necesita más investigación en los STS caninos”. La escasez de información sobre la TME y las terapias para los STS caninos “es el factor más limitante para una descripción sistemática y concluyente de las similitudes y diferencias entre los dos modelos”. Finalmente, comentan que “futuros estudios sobre los diferentes aspectos de los STS conducirán a una mejor comprensión de la enfermedad y, por lo tanto, de su tratamiento”.