La gravedad de la leishmaniasis cutánea en humanos depende del microbioma de la piel

La leishmaniasis se encuentra principalmente en América Central y del Sur, la región mediterránea, Oriente Medio y Asia central y se transmite a los humanos a través de un flebótomo. Se estima que cada año se producen 1,5 millones de nuevos casos de leishmaniasis cutánea, la forma más común de la enfermedad. No existe ninguna vacuna y el tratamiento con fármacos antiparasitarios suele fracasar.

Las personas con leishmaniasis cutánea pueden desarrollar úlceras cutáneas dolorosas y desfigurantes que, si no se tratan, pueden hacer metástasis en la región nasofaríngea y convertirse en leishmaniasis mucosa, una versión más debilitante de la enfermedad que no es tratable.

Ahora, dos nuevos estudios dirigidos por investigadores de la Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad de Pensilvania y la Facultad de Medicina Perelman han arrojado luz sobre la compleja patología de la enfermedad parasitaria, señalando el camino hacia posibles nuevas terapias.

Los investigadores se han encargado de observar el perfil transcripcional de la enfermedad humana e investigar el papel de las bacterias en la piel, y comprobaron que el microbioma de la piel podría estar influyendo en lo que sucede con la enfermedad.

Con el apoyo de investigadores de Brasil, descubrieron el papel fundamental de la respuesta inmune del huésped a la leishmaniasis, una respuesta patológica influenciada por la presencia de bacterias en las lesiones de la piel. Sus hallazgos fueron publicados en Science Translational Medicine y el Journal of Experimental Medicine.

Los investigadores descubrieron que a menudo es la respuesta inmune del huésped a la infección parasitaria, más que la carga parasitaria en sí, la que promueve la enfermedad más grave.

“Se necesita un fármaco que no sólo controle el parásito, sino también uno que limite la respuesta inflamatoria patológica del huésped. Por eso, estamos muy interesados en tratar de regular negativamente esa respuesta inflamatoria para disminuir la enfermedad”, han explicado los autores.

IMPORTANCIA DEL MICROBIOMA DE LA PIEL

También han demostrado que el microbioma de la piel desempeña un papel importante en la promoción de esas respuestas inmunopatológicas. Utilizando una combinación de análisis transcripcional y secuenciación 16S en lesiones de pacientes, encontraron que los niveles altos de bacterias en esas lesiones (específicamente, niveles altos de Staphylococcus aureus) se asocian con el fracaso del tratamiento. Estos resultados sugieren que las terapias que reducen la carga de S. aureus en las lesiones de leishmaniasis podrían promover una curación más rápida.

“La gente ha estado estudiando la leishmaniasis durante muchos años y pensaban que era causada por un patógeno. No lo es. Es una enfermedad causada tanto por el parásito como por el aumento de la carga bacteriana en las lesiones".

La conclusión reportada por los autores es que el microbioma puede modificar la gravedad de las infecciones e influir en los resultados de la enfermedad. “Nuestro enfoque de estudiar las infecciones humanas por leishmania para identificar marcadores de gravedad de la enfermedad y luego llevar esos hallazgos a sistemas modelo para estudiar los mecanismos es muy poderoso”.

Para comprender los mecanismos implicados en el aumento de la patología asociada con las bacterias, los investigadores estudiaron las infecciones por S. aureus en ratones con leishmaniasis. Descubrieron que la colonización de la piel con S. aureus conducía no sólo a una enfermedad más grave, sino también a un aumento de las células T reguladoras o Tregs. Se sabe que estas células suprimen las respuestas inmunitarias y desempeñan un papel fundamental en la prevención de la autoinmunidad.

COMPRENDER LOS MÚLTIPLES PATÓGENOS INVOLUCRADOS

Para determinar el papel de las Treg en la leishmaniasis, los investigadores las eliminaron parcialmente de los modelos de ratón y descubrieron que esos ratones presentaban una enfermedad más grave en comparación con los ratones con números normales de Treg. Es importante destacar que este aumento de la enfermedad no se asoció con más parásitos, pero sí con un gran aumento en la carga de S. aureus.

Para descubrir si los resultados en ratones eran válidos para pacientes humanos, volvieron a su análisis transcripcional de lesiones de leishmaniasis humana y encontraron variabilidad en Tregs dentro de esas lesiones, según lo evaluado por la expresión del factor de transcripción Treg FOXP3. Significativamente, encontraron que los pacientes con una baja expresión de FOXP3 en las lesiones, lo que sugiere menos Tregs, presentaban un retraso en la curación en comparación con los pacientes con una alta expresión de FOXP3.

Inesperadamente, los investigadores también encontraron que el IFN-gamma, una citocina normalmente asociada con la protección en la leishmaniasis, estaba elevado en pacientes que presentaban un retraso en la curación. Estos resultados muestran que el IFN-gamma puede desempeñar un papel patológico en la leishmaniasis cuando las lesiones están coinfectadas con S. aureusy proporcionan la base para nuevos estudios que descubran cómo el IFN-gamma promueve una enfermedad más grave.

"Al estudiar enfermedades infecciosas, debemos estudiarlas entendiendo que a menudo hay múltiples patógenos involucrados. Esto se comprende bien en el intestino, pero también ocurre en la piel", han explicado.

Los autores han señalado que estos resultados indican que curar la leishmaniasis no sólo implicará matar el parásito con medicamentos sino también controlar una infección por S. aureus. “Nunca nos dimos cuenta de esto antes. Pero es importante, ya que S. aureus puede propagarse y causar infecciones potencialmente mortales”.