Péptidos, la herramienta para frenar la resistencia antimicrobiana y luchar contra zoonosis desatendidas

Los parásitos protozoarios de los géneros Leishmania y Trypanosoma comprenden un grupo diverso de especies eucariotas unicelulares que se distribuyen en todo el mundo y son responsables de infecciones graves en animales y humanos.

La enfermedad de Chagas es una zoonosis que se está expandiendo desde América a países de todo el mundo debido a los patrones migratorios. Aunque la enfermedad puede resolverse en la fase aguda, el desarrollo de la fase crónica puede dar lugar a complicaciones por miocardiopatía y arritmias en el 40 % de los casos. Este hecho tiene un efecto significativo en la morbilidad y mortalidad en la población local.

Por otro lado, la leishmaniosis cutánea y visceral son las formas clínicas más comunes de la enfermedad. La mayoría son zoonosis, excepto las infecciones causadas por Leishmania donovani y L. tropica, aunque estudios recientes indican la existencia de reservorios animales. La forma visceral es fatal si no se trata adecuadamente, y la forma cutánea conduce al estigma social debido al desarrollo de lesiones en la piel.

De la misma manera, otras formas menos comunes, como la leishmaniosis mucocutánea y cutánea difusa, conducen a desfiguraciones que requieren intervención médica. Se estima que alrededor de 1 millón de nuevos casos de leishmaniosis se notifican cada año en casi 100 países endémicos.

En cuanto al tratamiento, el abuso de antibióticos en la terapia convencional de las infecciones, tanto bacterianas como parasitarias protozoarias, favorece la toxicidad acumulativa y la resistencia a los antimicrobianos, lo que obliga al desarrollo de nuevos antibióticos o nuevas estrategias para el control de estas infecciones.

Actualmente, la multirresistencia generada en los agentes microbianos frente a diversos tratamientos está reduciendo la tasa de éxito de los antibióticos y ha incrementado las tasas de morbimortalidad a nivel mundial.

En 2015, se creó un Plan de Acción Global sobre Resistencia a los Antimicrobianos para mitigar esta situación. De hecho, la Organización Mundial de la Salud (OMS) considera la resistencia a los antimicrobianos como una de las principales amenazas para la salud pública a las que se enfrenta la humanidad. Esto demuestra que el desarrollo de estrategias innovadoras como alternativa a la sustitución de antibióticos es una prioridad sociosanitaria de primer orden.

Sorprendentemente, un grupo de moléculas peptídicas naturales que pueden interactuar con las membranas celulares y participar en procesos biológicos relevantes ha atraído el interés de los investigadores en los últimos años. Estas son estrategias prometedoras para aumentar su eficacia terapéutica, evitando el desarrollo de toxicidad o resistencia de forma controlada.

Los miembros de este grupo de péptidos comparten propiedades fisicoquímicas similares, pero sus mecanismos de acción pueden variar, lo que permite diferenciarlos en dos subgrupos: péptidos antimicrobianos (AMP) y péptidos de penetración celular (CPP).

Una revisión realizada por Sara María Robledo (Universidad de Antioquía, Colombia); Silvia Pérez y Celia Fernández  (Universidad de Navarra, España); Ana Poveda (Universidad Central, Ecuador); Lianet Monzote (Instituto Medicina Tropical, Cuba); Víctor M. González (Hospital Universitario Ramón y Cajal, España); y Paloma Alonso-Collado y Javier Carrión (Universidad Complutense de Madrid, España), ha presentado las novedades de estas moléculas peptídicas, su potencial para sustituir a los antibióticos tradicionales y su actividad y mecanismos de acción frente a dos de las zoonosis desatendidas más relevantes: la leishmaniosis y la enfermedad de Chagas.

DESAFÍOS A SUPERAR EN LAS LIMITACIONES ACTUALES DE AMPS Y CPPS

Entre otros puntos, los autores han discutido las desventajas de los AMP y CPP que aún deben superarse para considerar aplicaciones in vivo y el desarrollo de ensayos clínicos. Los puntos destacados han sido la degradación los péptidos por proteasas en el torrente sanguíneo y el sistema gastrointestinal; la inactivación de AMP y CPP como consecuencia de la unión a otras proteínas; la baja estabilidad metabólica y absorción oral, o los altos costes de producción.

Por lo tanto, “quedan varios inconvenientes por resolver para el uso de AMP y CPP como agentes terapéuticos”.

Para hacer frente a los retos que presentan las limitaciones actuales de AMPs y CPPs, diferentes equipos de investigación han trabajado en diferentes campos. Algunos han utilizado, explican, estrategias químicas basadas en la glicosilación para aumentar la eficiencia y la actividad de los AMP y CPP convencionales. Otras líneas de investigación destacadas por los autores es la encapsulación de los AMP y CPP en liposomas o nanotubos de carbono, por ejemplo, lo que se traduce en que “puedan ser más fácilmente internalizados en las células y alcanzar ubicaciones intracelulares específicas”.

En resumen, “se han dirigido esfuerzos considerables hacia el desarrollo de CPP para su aplicación potencial en el tratamiento de infecciones bacterianas”. Sin embargo, “aún no se ha demostrado su uso potencial en el tratamiento de enfermedades parasitarias”.

“El uso de compuestos específicos frente a Leishmania o proteínas de Trypanosoma podría desarrollarse junto con AMP y CPP para tratar estas zoonosis desatendidas”, añaden. Sin embargo, “esta opción aún no es una realidad”.

ALTO POTENCIAL PARA FUTUROS TRATAMIENTOS

Considerando las prioridades establecidas por la OMS en relación con la necesidad de lograr tratamientos asequibles, seguros y eficientes para dos de las zoonosis desatendidas más relevantes, la leishmaniosis y la enfermedad de Chagas, “los AMP y CPP representan una potente alternativa a los antibióticos convencionales”.

Asimismo, los autores explican que varios estudios han demostrado la actividad de estos péptidos naturales contra tripanosomátidos intracelulares.

Entre las características distintivas con respecto a las terapias convencionales, “vale la pena mencionar que estos péptidos presentan poca o ninguna toxicidad para las células de los mamíferos”.

Igualmente destacan que el alto potencial biomédico de estos péptidos se está haciendo evidente, explicando que “la FDA ha aprobado varios AMP para el tratamiento antibacteriano (polimixinas y daptomicina), y muchos otros AMP están en desarrollo clínico”. Sin embargo, hasta la fecha, “la FDA no ha aprobado ningún CPP o conjugado de CPP-fármaco debido a varios inconvenientes que actualmente se están resolviendo”.

Por tanto, la optimización de AMPs y CPPs mediante biotecnología emergente y la consecución de terapias convencionales combinadas con las propiedades adecuadas de AMPs y CPPs “nos permitirá aumentar el potencial de AMPs y CPPs reduciendo la toxicidad y los efectos adversos y previniendo la aparición de multirresistencias”.

Por último, consideran “encomiable” el esfuerzo que están realizando científicos de todo el mundo en el campo de las terapias innovadoras. “Las alternativas basadas en moléculas peptídicas antimicrobianas contra zoonosis desatendidas serán una realidad en un corto periodo de tiempo”, celebran.