CISA-INIA-CSIC caracteriza un modelo de ratón para estudiar el virus de la Enfermedad Hemorrágica Epizoótica

La emergencia y re-emergencia de virus transmitidos por artrópodos es una de las grandes preocupaciones tanto en salud humana como en salud animal. El ejemplo más reciente es la rápida expansión del virus de la enfermedad hemorrágica epizoótica (EHDV) por Europa. Desde principios de la década de 2000, se ha reportado episódicamente la circulación de varias cepas de EHDV en la cuenca mediterránea y en algunos de estos brotes se han detectado importantes signos clínicos en el ganado bovino. En octubre del año 2022 se detectaron brotes de este virus en Italia y España y, durante el verano de 2023, el EHDV se propagó rápidamente por toda la Península Ibérica llegando al sur de Francia. Recientemente, el MAPA ha declarado el primer caso del año 2024 de esta enfermedad en una granja de bovino de Guadalajara.

La enfermedad hemorrágica epizoótica (EHD) es una enfermedad producida por el orbivirus EHDV y transmitida por insectos Culicoides. Afecta a rumiantes tanto domésticos como salvajes y se asociada principalmente a especies de cérvidos como el ciervo de cola blanca (Odocoileus virginianus) y al ganado bovino. Produce fiebre, ulceraciones orales, secreción nasal y ocular excesiva, letargo, debilidad y pérdida de apetito, además de reducción en la producción de leche, lo que en el ganado bovino supone grandes pérdidas económicas. Actualmente no hay ninguna vacuna comercial autorizada en Europa y la investigación de vacunas contra esta enfermedad es insignificante debido a la falta de modelos animales pequeños disponibles y a la dificultad de utilizar el hospedador natural para estos estudios de eficacia vacunal.

UN MODELO ANIMAL ALTAMENTE SUSCEPTIBLE A LA INFECCIÓN PARA EL ESTUDIO DE LA ENFERMEDAD

El laboratorio del Dr. Javier Ortego del Centro de investigación en Sanidad Animal (CISA-INIA, CSIC) ha establecido un modelo animal para la infección de EHDV basado en ratones adultos deficientes en el receptor de IFN tipo I (IFNAR(-/-)). El trabajo, publicado recientemente en la revista International Journal of Biological Sciences, muestra que estos ratones son altamente susceptibles a la infección por EHDV-6 y EHDV-8 cuando el virus se administra por vía subcutánea.

Luis Jiménez-Cabello, primer autor de este trabajo, indica que ¨la infección por EHDV-6 y EHDV-8 de ratones IFNAR(-/-) es letal incluso en dosis infecciosas bajas, pero los parámetros virológicos y la progresión de la enfermedad dependen de la dosis¨. Además, el investigador apunta que ¨las características patológicas del EHDV en ratones IFNAR(-/-) reflejan algunas de las encontradas en hospedadores naturales gravemente afectados de esta enfermedad viral¨.

Una caracterización más profunda de la infección por EHDV-8 mostró replicación viral en el pulmón, el hígado, el bazo, el riñón, los testículos y los ovarios. Es importante destacar que se observaron niveles elevados de expresión de las citocinas proinflamatorias IL-1β, IL-6 y CXCL2 en el bazo de los ratones después de la infección por EHDV-8. Este efecto también es observado en hospedadores naturales infectados donde la replicación del EHDV en macrófagos y células endoteliales desencadena la liberación de citoquinas proinflamatorias como IL-1β e IL-6, lo que exacerba la inflamación que conduce a una lesión tisular que se suma al daño viral directo causado por la replicación en el endotelio de del ciervo infectado.

UN MODELO ANIMAL QUE PUEDE AYUDAR AL DESARROLLO DE VACUNAS

Algo muy destacable de este trabajo es la utilidad de este modelo de ratón para el desarrollo de nuevas vacunas frente a EHDV. Ratones adultos IFNAR(-/-) inmunizados con una vacuna inactivada, adyuvantada con aluminio, contra el EHDV-8 indujeron anticuerpos neutralizantes específicos del EHDV-8 y confirieron una protección total frente al infección con una dosis letal de este virus. ¨Estos resultados refuerzan la relevancia del modelo de ratón IFNAR(-/-) en los futuros estudios preclínicos de eficacia de las nuevas vacunas que se están desarrollando frente a EHDV-8, aunque por supuesto, los candidatos vacunales que funcionen en el modelo de ratón, finalmente deban ser analizados en su hospedador natural¨ indica Javier Ortego.

Este estudio también explora las posibilidades de este modelo animal para el estudio de la coinfección por virus de la lengua azul (BTV) y EHDV. El evento de coinfección más probable que involucra a EHDV en la naturaleza implica a BTV, ya que comparten transmisión, hospedador natural y similitudes epidemiológicas significativas. En este trabajo se muestra que en la coinfección de ratones IFNAR(-/-) con BTV-1 y EHDV-8 no se observa sinergia o interferencia en la replicación de estos dos virus. Es importante destacar que las interacciones virus-virus en casos de coinfección pueden depender de la inmunomodulación de la respuesta de IFN tipo I, lo que podría explicar la no interferencia entre EHDV-8 y BTV-1 en ratones IFNAR(-/-). ¨Aunque esto puede limitar la extrapolación de datos sobre la coinfección en ratones IFNAR(-/-) a huéspedes naturales del EHDV, la implementación de ratones IFNAR(-/-) para estudios de coinfección con EHDV y BTV puede potencialmente impulsar la investigación relacionada con la interacción virus-virus , la interacción huésped-virus, la transmisión del virus y la dinámica evolutiva, además de ofrecer nuevas posibilidades para la evaluación de la vacuna dual BTV/EHDV¨ añade Luis Jiménez-Cabello.

En resumen, este trabajo caracteriza un modelo animal pequeño de laboratorio para la infección por EHDV basado en ratones IFNAR(-/-) adultos. Este modelo animal reproduce muchos aspectos observados en los hospedadores naturales del EHDV durante la infección. La disponibilidad de un modelo animal de laboratorio fiable para el EHDV, como el modelo de ratón IFNAR(-/-), ampliará las posibilidades de investigación más allá de las que se pueden lograr con huéspedes naturales y, sin duda, “mejorará el avance en el desarrollo de nuevas vacunas contra el EHDV facilitando el progreso para abordar el desafío para la salud animal que plantea este virus”.